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人类有希望从体内彻底清除HIV病毒
www.creaders.net | 2017-03-19 23:10:54  中国病毒学论坛 | 0条评论 | 查看/发表评论

 

  人免疫缺陷病毒(HIV)是艾滋病(AIDS)的病原体。病毒插入宿主细胞的基因组中(整合),在感染细胞中持续复制,在静止期也可复制,使HIV的病毒载量处于高水平。抗逆转录病毒疗法(HAART)可将病毒载量降至检测不到的水平(血HIV-RNA低于50~400拷贝/ml),从而降低病死率。CD4细胞中存在具有潜在复制能力的前病毒,隐源性的病毒复制可在低于检测极限的宿主中出现。所以,静止型CD4细胞成为HIV的病毒库。了解这些病毒库的分子生物学机制,有效地找到、识别、并且攻击这些病毒“避难所”对于研究治疗HIV感染及彻底清除病毒的方法大有裨益,如何彻底清除病毒,达到长期缓解,已成为抗病毒治疗的新课题。但是研究进展缓慢。

  近期,一个名叫CD32a的蛋白打破了这个僵局。它虽然处于休眠状态,但存在于被感染后的T细胞表面!3月15号Nature报道,这就像警察指认小偷一般 ,虽然我们不能杀光所有T细胞,但是我们可以通过CD32a蛋白,将被病毒感染但处于休眠期的T细胞从其他真正的“良民”中给揪出来。

  抗逆转录病毒药物可以控制病毒的复制,让其不至于泛滥到整个身体和整个免疫系统的能够供病毒复制的靶标细胞。但是有一小部分病毒悄无声息地寄居在T细胞中,这样无论是药物还是免疫系统都找不到它们。一旦停止服用抗逆转录病毒药物,这些细胞的存在就会后患无穷。病毒会慢慢地觉醒,开始肆无忌惮地复制起来。

  96年的时候我们就梦想着绞杀这些隐藏着的细胞,但是我们没办法,因为我们根本找不到它们。文章的通讯作者法国蒙彼利埃大学的病毒学家,Monsef Benkirane说道。

  2012年的时候,HIV的研究学者试图通过一个名叫“shock and kill”的疗法来激起藏在“病毒库”中的隐源性病毒,然后让免疫细胞和HIV药物能够攻击它们。

  来自加州大学旧金山研究所的一位病毒学家Steven Deeks医学教授,在20世纪90年代后期提出,希望找到新的蛋白质靶点或生物标志用于检测样品中的病毒数量,能够加速HIV治疗的研究 。Deeks教授说道,目前为止,shock and kill项目在病人身上的结果并不显著,也许是用于击打T细胞的药物没能成功地将HIV“病毒库”逼出“原形”。

  由于我们很难在体内条件下找到“病毒库”,因此病毒学家们甚至对其完整的基本构造都毫无头绪。通过Benkirane及其研究小组的不懈追求,使我们找到了答案。

  研究人员首先用荧光标记的HIV将静止期T细胞暴露在荧光显微镜下,然后通过单细胞测序手段,检测其基因表达差异。发现静止期T细胞的表达CD32a的基因被打开了,而未被感染的细胞几乎找不到它。并且,研究人员还发现,在活跃复制HIV病毒的细胞中,这个蛋白的表达却并不显著。

  Figure 1: The gene expression signature of latently HIV-1-infected quiescent CD4 T cells.

  利用CD32a特异性抗体,将血液样本中表达CD32a蛋白的细胞拽出来,单独研究发现,果然不出所料,这些细胞正是藏匿了隐源型病毒的T细胞。Benkirane说:你以前绝对不可能做到这样。

  美国国家研究院过敏和传染性疾病主席Tony Fauci说道,下一步,我们将对不同性别、种族、年龄、以及感染阶段的患者血液样本进行相同方法的筛查。科学家们还将检验HIV惯常侵染的组织,包括肠道和淋巴结。最终的目标,如果鉴定出CD32a是一个可靠的生物指标,将对其开展靶标药物设计。

  Fauci还有些难以置信,出于谨慎(犹豫来自近乎20年的一无所获)他说:“我真的希望这是正确的!”

  Figure 3: CD32a identifies CD4 T-cell reservoir harbouring inducible replication-competent HIV-1 in ART-treated participants 

  CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses

  【Summary】The persistence of the HIV reservoir in infected individuals is a major obstacle to the development of a cure for HIV. Here, using an in vitro model of HIV-infected quiescent CD4 T cells, we reveal a gene expression signature of 103 upregulated genes that are specific for latently infected cells, including genes for 16 transmembrane proteins. In vitro screening for surface expression in HIV-infected quiescent CD4 T cells shows that the low-affinity receptor for the immunoglobulin G Fc fragment, CD32a, is the most highly induced, with no detectable expression in bystander cells. Notably, productive HIV-1 infection of T-cell-receptor-stimulated CD4 T cells is not associated with CD32a expression, suggesting that a quiescence-dependent mechanism is required for its induction. Using blood samples from HIV-1-positive participants receiving suppressive antiretroviral therapy, we identify a subpopulation of 0.012% of CD4 T cells that express CD32a and host up to three copies of HIV DNA per cell. This CD32a+ reservoir was highly enriched in inducible replication-competent proviruses and can be predominant in some participants. Our discovery that CD32a+ lymphocytes represent the elusive HIV-1 reservoir may lead to insights that will facilitate the specific targeting and elimination of this reservoir.

  原文链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21710.html

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